FOXO1: T细胞的记忆灯塔

一、背景介绍

1. T细胞的记忆机制

T细胞具有记忆机制，可以识别和记忆先前遇到过的抗原。当T细胞受到抗原激活时，一部分T细胞会转化为效应T细胞 (CD8+ T) 去攻击感染源，另一部分T细胞则会转化为记忆T细胞 (CD4+ T)。这些记忆T细胞在攻击抗原后会保留下来，即使抗原已经清除，它们仍会继续存在并保持对抗原的识别。当再次遇到相同抗原时，这些记忆T细胞会迅速被激活并快速扩增，从而加快免疫应答的速度，使机体更快地清除抗原并避免再次感染。这种记忆机制使得机体对抗原的应答更加有效和持久。

2. 转录因子FOXO1

转录因子FOXO1 (Forkhead box protein O1)，是一种重要的调控基因表达的蛋白质。它属于Forkhead家族转录因子的一员，通过结合DNA序列的特定部位来调控靶基因的转录。FOXO1在细胞中发挥着多种重要的生物学功能，包括调控细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡、细胞代谢和细胞分化等过程。它参与调控多种生理过程，如胰岛素信号传导、葡萄糖代谢、脂质代谢等。FOXO1还可以调控免疫应答和细胞应激反应等生理过程。FOXO1在多种疾病的发生发展中发挥着重要作用，包括糖尿病、癌症、心血管疾病等。FOXO1蛋白能够促进小鼠记忆T细胞的形成已被证明，若FOXO1蛋白能够促进人源记忆T细胞的生成，将有助于长效CAR-T细胞的开发，增强CAR-T细胞杀伤种瘤细胞的效果。

FOXO1促进T细胞记忆

二、研究内容

1. FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells (Evan W. Weber, 2024, Nature).

该研究证明，转录因子FOXO1负责促进人类CAR-T细胞的记忆，并抑制其耗竭，从而增强其抗肿瘤活性。FOXO1活性与接受CAR-T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗的患者的积极临床结果相关。该研究证实了过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并强调了记忆重编程作为一种广泛应用的方法来优化治疗性T细胞状态。这一发现有助于改进CAR-T细胞疗法的设计，从而惠及更多的癌症患者。为了进一步了解FOXO1在人类CAR-T细胞中的作用，研究团队使用CRISPR基因编辑技术敲除了FOXO1基因。他们发现，在缺乏FOXO1的情况下，人类CAR-T细胞失去了形成健康记忆T细胞或小鼠模型中抵抗癌症的能力，这一发现支持了FOXO1调控T细胞记忆和抗肿瘤活性的观点。接下来，研究团队在CAR-T细胞中过表达FOXO1，这激活了T细胞记忆相关基因，并增强了CAR-T细胞在动物模型中持久和抵抗癌症的能力。相比之下，当过表达了另一种不记忆促进因子TCF1 (由TCF7基因编码) 时，CAR-T细胞活性没有改善，这表明FOXO1在促进T细胞寿命方面发挥着更独特的作用。重要的是，研究团队对接受CAR-T细胞疗法或肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL) 的患者进行分析，结果显示，FOXO1活性与患者的积极临床结果相关。

结论：FOXO1激活那些抵抗疲劳、促进持久性和增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的基因，来保持CAR-T细胞活力。过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性，记忆重编程是优化治疗性T细胞状态的一种广泛适用的方法。

2. FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy (Phillip K. Darcy, 2024, Nature).

该研究团队发现，IL-15有助于将T细胞转变为干细胞样状态，然而，这也可能导致CAR-T停在这一状态，而不是继续成熟以对抗癌症。通过进一步分析IL-15作用下的CAR-T细胞中的基因表达情况，发现IL-15激活了FOXO1相关基因。基于这一发现，研究团队对CAR-T细胞进行了改造，使其高表达FOXO1，结果显示，这让CAR-T细胞变得更像干细胞，但能够成熟并对抗癌症，而且不易耗竭，能够在小鼠体内持续更长时间。在癌症患者中验证过表达FOXO1的CAR-T细胞疗法可能相当简单。该团队计划在两年内开始临床研究。

二、思考

1. FOXO1作为一种重要的调节因子，参与生物机体的各个重要通路，长时期过表达FOXO1可能会影响会产生潜在的安全风险。因此在免疫细胞疗法中，通过以蛋白的形式进行递送，可能会更加安全，基于CPP的递送系统可能会展现出在这方面的优势。

2. NK细胞的记忆性是指在初次接触到特定病原体或抗原后，NK细胞可以形成对这些特定抗原的记忆，并在再次接触同一抗原时产生更加强大和快速的免疫反应。这种记忆性使得NK细胞能够更有效地保护机体免受感染和肿瘤的侵害。FOXO1是否参与了NK细胞的形成，FOXO1是否可以参与CAR-NK免疫细胞疗法的开发，非常值得研究。